咪唑衍生物是一种药物研发的优势骨架，存在于多种药物的核心结构中，科学界已对其进行了广泛的探索。作为一种良好的药效基团，咪唑可以协同增强药物分子药效，提高体外和体内生物学活性，减小机体生物毒性。研究表明，咪唑衍生物具有出色的生物利用度、良好的组织穿透性和相对较低的不良反应。因此，咪唑已经成为当今药物研发领域最重要的骨架之一。基于这一优势骨架，研究人员设计和开发了具有不同药物靶标的新型药物分子，这些新型咪唑类衍生物具有良好的生物活性，如抗菌、抗氧化，对治疗阿尔茨海默症、结核、溃疡、丙型肝炎、艾滋病甚至癌症均表现出很大的潜力。
 

　　近年来，有很多研究者在此法的基础上应用微波炉加速反应的进程，成功合成芳基取代的咪唑，但是微波炉反应条件苛刻，需要在高温高压环境中进行，该应用只局限于在实验室，在工业上的应用将受到限制。
 

　　1、α-氨基缩醛法
 

　　α-氨基缩醛与酰胺环化缩合，可形成咪唑环，双咪唑、多咪唑是卤代嘧啶与α-氨基缩乙醛反应后经酸解而得，异硫脲化合物和α-氨基缩乙醛发生反应，所得中间产物经稀盐酸处理，在强碱或加热条件下脱水形成咪唑化合物，同样，α-仲氨基缩乙醛和亚氨酸酯作用，也可合成咪唑衍生物。
 

　　2、α-卤代酮法
 

　　α-溴代酮与伯胺发生烷基化，然后与甲酰胺环化得到1,4-二取代咪唑，α-卤代酮亦能与甲脒反应形成咪唑环。如双咪唑化合物的合成；α-卤代酮法用于咪唑环的合成，其适用范围较广，联咪唑也可用此方法或类似的方法进行合成。
 

　　此外，α-卤代醛、α-羟基酮或α-羟基酮酯等可以在转化为α-卤代酮后，再与甲酰胺反应生成咪唑环。但该方法反应条件较为苛刻，不易操作导致在实际应用中的局限性。
 

　　3、乙二胺合成法
 

　　1958年，William课题组用取代乙二胺和羧酸(酯或酸酐)反应制得咪唑衍生物，该法的反应条件温和，只需要20℃室温条件下即可，但该反应的速度太慢，需要几天时间才能达到反应平衡，并且反应的利用率也不高，因此已经被淘汰，反应式如下：
 

　　4、异腈法
 

　　异腈法操作相对简单，条件较为温和，是利用3-溴-2-异腈基甲酯和伯胺反应生成咪唑衍生物，其中当酯的构型为Z-构型和取代基为供电子基时，对环化有利，反之则不容易发生。其反应式如下所示：异腈基磺酸甲酯在氢化钠或者碳酸钾等碱性催化剂的存在下能生成咪唑环；异腈基乙酸甲酯的钾盐与异硫脲DMF作溶剂、CuCl为催化剂，可以同时得到两种不同的1,4,5-三取代咪唑衍生物。此反应为区域控制反应，化合物产率与取代基有关。异腈基磺酸甲酯(简称Tos-MIC试剂)在K2CO3或NaH等碱存在下与亚胺反应，可顺利地合成咪唑环。
 

　　5、咪唑啉氧化法
 

　　活性MnO2是优良氧化剂，其在很多化学反应中表现的专一性、选择性已被人们熟知。它能在相对温和条件下，将咪唑啉脱氢氧化成咪唑，且咪唑环上H及分子中的不饱和键不受影响。
 

　　CH2Cl2作溶剂时，氧化剂BaMnO4，顺利地将咪唑啉氧化成咪唑：此外，以CH2Cl2作溶剂，DMSO在草酰氯存在下亦能将咪唑啉氧化成咪唑。
 

　　6、四唑光敏合成法
 

　　四唑化合物在偶极非质子溶剂(如DMF等)中用(PhO)3P+MI-处理，生成取代的烯烃化合物再经光照发生进一步的反应合成咪唑衍生物。上述实验方法反应条件相对温和，避免了某些文献方法对反应条件要求较为苛刻的缺点,而且能得到其它实验方法难以得到的咪唑衍生物。
 

　　7、Claisen重排反应法
 

　　在偕胺肟和丙炔酸酯发生的反应中，通过Claisen重排反应，可以失去水分子，进而形成咪唑环化合物，肟与苯基偕氯代亚甲胺也可以经过取代、再发生重排反应、进而消去小分子，生成1,2,4,5-四取代咪唑衍生物。
 

　　8、Retro-Diels-Alder法
 

　　环戊二烯与双乙酰基咪唑酮发生Diels-Alder反应，再转化为邻二胺化合物，然后在醋酸存在下与原甲酸三乙酯反应，生成咪唑啉化合物，随后发生Retro-Diels-Alder反应，开环后生成咪唑化合物，该合成方法可用于咪唑化合物的合成，还为其它类似杂环阿虎和我的合成提供了参考依据。